1. 연구의 필요성
- ○스트레스로 인한 당질코르티코이드 분비 증가는 치매 질환을 유발하는 대표적인 원인 물질 중 하나이다. 이러한 스트레스 환경은 치매 발병 초기 단계 특징 중 하나인 미토콘드리아 기능의 손상을 유발한다. 당질 코르티코이드는 미토콘드리아의 세포 내 이동을 억제, 과다한 미토콘드리아 분절화, 미토콘드리아 활성산소종 생성 등을 통해 미토콘드리아의 항상성을 깨드리는 반응을 유발한다고 알려져 있다.
- ○보통 미토콘드리아는 세포 핵 주변부로 이동하여 리소좀에 의해서 제거되는 미토콘드리아 자가탐식 과정을 거치게 된다. 높은 농도의 당질코르티코이드는 신경세포 핵 주변부로 미토콘드리아의 축적을 유발하였다. 이는 당질코르티코이드가 신경세포 내 미세소관 의존적 미토콘드리아 세포 내 이동을 억제했을 가능성 뿐만 아니라 핵 주변에 있는 미토콘드리아의 제거를 빠르게 유도하지 않음에서도 기인한다. 미토콘드리아의 손상이 유발되면 미토콘드리아 자가탐식 과정을 통해서 미토콘드리아를 제거함으로써 정상적인 미토콘드리아의 숫자를 유지하고자 노력한다. 하지만 미토콘드리아 자가탐식 현상이 유발되지 않았기에 이와 관련된 연구의 필요성이 제기되었다.
- ○ 미토콘드리아 막 전위가 떨어지게 되면 PINK1 매개 미토콘드리아 자가 탐식 기전이 유발된다. 하지만 PINK1 매개 신호전달은 생리학적 미토콘드리아 자가탐식을 유지하는 데 있어 중요하지 않다는 연구결과가 밝혀졌다. 오히려 수용체 매개 미토콘드리아 자가탐식이 신경세포 내 미토콘드리아의 정상적 기능을 유지하는 데 있어서 중요하다. 이러한 수용체 매개 생리학적 미토콘드리아 자가탐식은 보통 에너지 소모가 많은 신장, 심장, 뇌 내에서 많이 유발되고, 관련된 만성질환에서도 주로 영향을 많이 받는다. 이에 따라 만성 스트레스 노출에 의한 증가된 당질코르티코이드는 신경세포 내 수용체 매개 미토콘드리아 자가탐식 작용을 억제할 가능성이 있지만, 관련 기전에 대한 보고는 현재까지 없었다.
- ○따라서 한호재 교수 연구팀은 효과적인 스트레스가 유발하는 치매 질환의 예방 및 치료 전략 개발을 위해서 스트레스 유도 모델에서 수용체 매개 미토콘드리아 자가 탐식 억제 효과를 검증하고 자세한 메커니즘을 규명하기 위한 연구를 진행하였다.
2. 연구내용
- ○연구진은 높은 농도의 당질코르티코이드 환경에 노출된 마우스 해마신경세포에서 초고해상도 이미징 분석을 통해 미토콘드리아가 핵 주변부로 축적되는 것을 확인하였다. 이로 인하여 신경세포의 시냅스 밀도 및 시냅스 소포 재흡수의 양이 감소된 것을 FM4-64염색과 초고해상도 이미징 분석을 통해 확인하였다.
- ○높은 농도의 당질코르티코이드 환경에 노출된 신경세포 모델에서 mt-Keima 벡터를 이용하여 미토콘드리아 자가탐식이 감소됨을 확인하고 미토콘드리아 DNA 손상된 양이 증가됨을 TUNEL assay를 통해 확인하였다.
- ○미토콘드리아 자가탐식 관련인자의 변화를 확인한 결과 높은 농도의 당질 코르티코이드에 의해 NIX단백질이 선택적으로 감소하는 것을 확인하였다. NIX는 parkin단백질과 상호작용을 하거나 이와 독립적으로 신호전달을 유발한다고 알려져 있다. 이를 구분하기 위하여 parkin의 발현을 억제하거나 촉진시킨 결과 NIX 단백질의 변화가 없음이 면역침강법을 통해 확인하였다. 이에 높은 농도의 당질 코르티코이드는 PINK1-parkin 매개 신호전달과는 독립적으로 NIX 매개 미토콘드리아 자가탐식을 억제한다는 것을 증명하였다.
- ○당질코르티코이드에 의해 핵내로 이동 된 GR은 PGC1α의 전사를 억제하였다. 이에 따라 NIX 단백질의 발현이 억제되었으며 NIX 단백질 발현을 증가 시 당질코르티코이드에 의한 미토콘드리아 호흡 억제 기능 및 시냅스 기능 이상 유발 효과가 억제되었다. 또한 당질코르티코이드에 노출 된 마우스에서 NIX 단백질 발현을 증가 시 인지 기능 장애가 억제됨을 밝혔다. 이는 NIX가 당질코르티코이드 노출에 의한 시냅스 기능 및 인지기능 이상 시 직접적인 치료 타겟 단백질로 적용될 수 있음을 의미한다.
3. 연구성과/기대효과
- ○이번 연구성과는 당질코르티코이드에 의해 수용체 매개 생리학적 미토콘드리아 자가 탐식 현상 제어 효과를 규명하고, NIX가 치매의 예방 및 치료 타겟으로 활용될 수 있음을 제시하였다.
- ○연구진이 규명한 GR-PGC1α-NIX 축은 미토콘드리아 자가탐식 억제 현상에 대한 새로운 치료전략을 제시하였다는 데에 학문적 의의가 있다.
- ○NIX 관련 효과적인 스트레스성 치매 질환 예방 및 치료를 위해서 NIX 발현 촉진제를 활용한 신약 개발 등에 이번 연구 성과가 활용될 것으로 기대된다.
- ○해당 연구 성과는 한국연구재단 과학기술분야 기초연구사업 (중견연구)의 지원으로 수행해왔으며 저명 국제학술지인 ‘Nature Communications’ 에 2021년 초 “BNIP3L/NIX-mediated mitophagy protects against glucocorticoid-induced synapse defects”의 논문명으로 게재를 앞두고 있다. 또한 2020년 7월 “NIX 단백질 발현을 증가시키는 물질을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 치료방법”의 지적재산권명으로 특허 출원된 바 있다.