- 소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로 작동 기전 확인 -
[연구필요성]
공포와 불안은 내·외부 위협자극에 의해 유발되는 감정이며, 인간을 포함한 동물의 생존을 위해 필요한 필수적 감정이다. 공포와 불안에 대한 기존 연구들은 편도체(amygdala)를 공포-불안 정서반응의 중심 영역으로 규명하였다. 그러나 최근 많은 연구들은 편도체뿐 아니라 뇌의 다른 영역들 또한 공포-불안 반응에 필요하다는 것이 인식되고 있다.
소뇌는 균형 잡기, 걷기와 같은 운동 조절 능력에 필수적인 뇌 영역으로 주로 인식되어 왔으나, 또한 공포 학습, 보상 학습과 같은 비운동성 기능에도 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 소뇌의 손상은 PTSD나 자폐증과도 연관되어 있다. 그러나 소뇌가 어느 뇌 영역과 어떻게 상호작용하고 어떠한 원리로 비운동성 기능을 수행하는 지에 대해서는 명확히 규명된 바가 없다. 본 연구진은 소뇌의 출력 정보가 공포 조건화 학습을 위해 어떤 뇌 영역과 상호작용하여, 어떤 원리로 기능을 수행하는지 규명하고자 연구를 진행하였다.
[연구성과/기대효과]
소뇌에서 뇌간의 외측 팔곁핵(parabrachial nucleus)으로 연결된 신경회로의 활성이 공포 기억 재생에 필수적임을 새롭게 밝혔다.
회로의 작동 원리로 소뇌-뇌간 사이의 시냅스에서 공포 학습 의존적으로 시냅스 가소성이 나타나는 것을 관찰하고, 그것이 얼어붙기와 같은 행동 수준의 공포 반응까지 영향을 미치는 것을 확인한 것에 의미가 있다. 이는 편도체 중심의 공포-불안 정서 기능을 넘어서 전체 뇌 수준의 공포-불안 정서 기능을 이해하는데 기여한다.
불안장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 등과 같은 비정상적 공포-불안 정서처리가 야기하는 장애를 이해하고, 구체적인 치료 표적을 제공하는데 기여할 것으로 기대한다.
본 연구는 2023년 3월 22일 Cell Reports 지에 온라인으로 발표되었다.
본 연구는 한국연구재단 뇌기능 규명 및 조절기술 개발사업, 선도연구센터(MRC), 개인기초연구사업(중견연구)의 지원을 통해 진행되었다.
[본문]
[연구결과]
공포와 불안은 내·외부 위협자극에 의해 유발되는 감정이며, 인간을 포함한 동물의 생존을 위해 필요한 필수적인 감정이다. 공포와 불안에 대한 뇌과학적 연구는 오랫동안 진행되어 왔으며, 편도체(amygdala)가 공포-불안 정서반응의 중심 영역으로 알려져 있다. 그러나 최근의 연구결과들은 편도체 뿐만 아니라 뇌의 많은 영역이 공포-불안 정서 반응에 필요하다는 것을 제시하고 있다.
소뇌는 균형 잡기, 걷기와 같은 운동 조절 능력에 필수적인 뇌 영역으로 인식되어 왔으나, 공포 학습, 보상 학습, 사회적 행동과 같은 비운동성 기능에도 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 소뇌가 어느 뇌 영역과 어떻게 상호작용하고 어떠한 원리로 비운동성 기능을 수행하는 지에 대해서는 명확히 규명된 바가 없다. 본 연구진은 소뇌가 공포 조건화 학습과 기억 재생을 위해 어떤 뇌 영역과 상호작용하여, 어떤 원리로 기능을 수행하는지 규명하고자 연구를 진행하였다.
전기생리학(electrophysiology), 광유전학(optogenetics), 면역조직화학(immunohistochemistry), 파이버포토메트리(fiber photometry) 기술 등을 종합적으로 이용하여 연구를 진행하였다. 본 연구는 소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로가 공포 학습과 기억에 필수적인 역할을 담당하며, 이는 소뇌 핵-팔곁핵 사이의 시냅스 강화가 동반되어 나타나는 현상임을 규명하였다.
광유전학적 방법을 통해 공포 조건화를 위한 학습과 기억 인출 각 단계에서 외측 팔곁핵으로 투사하는 소뇌 핵 신경세포를 억제하여, 소뇌 핵의 신경세포 활성이 필요한 시점을 확인하였다. 또한 공포 학습 후에는 소뇌 핵 신경세포를 활성화하는 것 만으로 공포 반응을 유도할 수 있음을 확인하였다.
살아있는 동물에서의 신경세포 활성을 관찰할 수 있는 파이버포토메트리 기술을 이용하여 소뇌 핵에 연결된 외측 팔곁핵 신경세포가 공포 조건화 학습 및 공포 기억 인출 동안 어떤 활성을 나타내는지 관찰하였다.
전기생리학과 광유전학적 방법을 결합한 실험 접근을 통해 소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로 시냅스가 단일시냅스와 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트의 전달을 매개하고 있음을 확인하였고, 해당 시냅스가 청각 조건 자극을 이용한 공포 조건화를 학습한 생쥐에서 강화되어 있음을 확인하였다.
신경세포의 활성을 조절하는 광유전학적 방법을 통해 소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로가 공포 조건화 학습과 기억 인출에 필요하다는 것을 확인했으며, 공포 조건화 학습에 의해 강화된 소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로의 활성화는 그 자체로 공포 반응을 유도할 수 있음을 확인하였다.
본 연구 결과는 2023년 3월 22일 Cell Reports 지에 온라인으로 발표되었으며 한국연구재단 뇌기능 규명 및 조절기술 개발사업, 선도연구센터(MRC), 개인기초연구사업(중견연구)의 지원을 통해 진행되었다.
[용어설명]
- ○그 자체로 공포 반응을 유발하지 않는 조건자극을 공포반응을 유도하는 무조건자극과 연합하여 조건 자극만으로 공포반응을 유도할 수 있도록 학습하는 것을 의미한다. 주로 시각 혹은 청각 자극을 조건자극으로 사용하며, 전기충격과 같은 자극을 무조건 자극으로 사용한다. 생쥐를 이용한 연구에서는 얼어붙기(freezing) 행동을 통해 공포 반응을 측정할 수 있다.
- ○소뇌에 있는 뇌 영역으로 소뇌 피질 등으로부터 신호를 받으며, 처리된 정보를 소뇌 밖의 영역으로 전달하는 역할을 한다. 운동 신호 처리뿐만 아니라 비운동성 뇌기능에도 관여하고 있다.
- ○뇌간에 있는 뇌 영역 중 하나로 내·외부로부터 발생하는 신경정보를 받아들이는 중추 역할을 하고 있다. 공포-불안 반응에 필요한 여러 유해자극들을 인식하여 공포 네트워크를 구성하는 여러 뇌 영역으로 정보를 투사하는 역할을 수행한다.
- ○두 신경세포 사이의 연결지점이다. 시냅스전축삭말단 (axon terminal), 시냅스후 가시 (dendritic spine), 그리고 시냅스 틈 (synaptic cleft)으로 구성되어 있다. 시냅스 연결 강도의 변화는 학습과 기억의 세포 기전으로 생각되고 있다.
- ○특정 파장대의 빛 자극에 반응하는 옵신 (opsin) 단백질을 신경세포에 발현하여, 세포막의 막 전위를 변화시켜 신경세포의 활성을 조절하는 기술이다.
[그림설명]
(그림 1) 공포 조건화 학습을 위한 소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로의 구성 및 시냅스 가소성 관찰 및 기능적 역할 규명
소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로는 글루타메이트를 신경전달물질로 매개하는 단일시냅스로 구성되어 있으며, 조건 자극을 포함하는 공포 조건화 학습에 의해 시냅스 강화가 나타난다. 외측 팔곁핵에 투사하는 소뇌 핵 신경세포에 공포 조건화 학습 또는 기억 인출 동안 광유전학적 억제를 시행했을 때 공포 기억이 감소하는 것을 관찰하였고, 공포 조건화 학습을 시행한 생쥐의 외측 팔곁핵 투사 소뇌 핵을 활성화했을 때 공포 반응이 유도되는 것을 관찰하였다.